Die Krankheit wird durch dasselbe Virus ausgelöst, welches auch die Varizellen (Spitze oder Wilde Blattern) verursacht. Der Körper erreicht meist eine Teilimmunität; dabei wird das Varizellen-Zoster-Virus in die Zellkörper der Nervenzellen, wo es kaum angreifbar ist, zurückgedrängt und dort in Schach gehalten. Lässt die körpereigene Abwehr aus irgendeinem Grund (ev. nur vorübergehend) nach, können sich die Viren den Nervensträngen entlang erneut ausbreiten. Das verursacht im Ausbreitungsgebiet des betreffenden Nervs die Schmerzen und den Ausschlag.

Der Verlauf der Krankheit ist im Allgemeinen gutartig; in einem kleinen Teil der Fälle bleiben allerdings Narben zurück. Schwere Verläufe sieht man vor allem beim Befall eines Hirnnervs, was doch bei etwa einem Siebtel aller Erkrankungen vorkommt. Weitaus die häufigsten Erkrankungen finden sich im Bereich der Brustsegmente, also von Mitte Brustbein bis zum Beckenkamm. Beim Befall des Stirnastes des fünften Hirnnervs (Trigeminus) kommt es in der Hälfte der Fälle zu Komplikationen von Seiten des Auges, wobei Entzündungen aller Augenabschnitte und eventuell auch ein grüner Star auftreten können.

Gefürchtet ist die Hornhautentzündung, die zu Geschwüren und einer Trübung der Hornhaut führen kann, und häufig trotz fachgerechter Behandlung einen langwierigen Verlauf hat. Der Befall des siebten Hirnnervs (Facialis) kann heftige Schmerzen im Ohr verursachen, verbunden mit Gleichgewichtsstörungen, Gesichtslähmung und auch Geschmacksverlust im vorderen Zungenabschnitt.

Todesfälle sind bei der Gürtelrose sehr selten; sie treten ausnahmsweise bei schweren Grundleiden auf wie zum Beispiel Krebserkrankungen, AIDS oder stark geschwächten alten Menschen.

Auch das zentrale Nervensystem (Gehirn und Rückenmark) kann mitbefallen werden, wobei je nach Ausdehnung und Stärke die Zeichen einer Hirnhautentzündung (Kopfschmerzen, Nackensteife, Bewusstseinsänderung) oder einer Hirnentzündung (Bewusstseinsänderung, Lähmung) auftreten können. 

Die Behandlung richtet sich einerseits gegen die Schmerzen, andrerseits ist eine örtliche Behandlung mit Schüttelpinselungen oder abdeckenden Pasten angezeigt, um einer Vereiterung der Bläschen vorzubeugen. Innerhalb spätestens 72 Stunden nach Auftreten des Ausschlags können spezifisch gegen das Zostervirus wirksame Medikamente eingesetzt werden, welche den Verlauf der Krankheit mildern und verkürzen und auch die bei älteren Menschen in 50 % auftretenden langdauernden Nervenschmerzen („postherpetische Neuralgie“) günstig beeinflussen. Der Hornhautbefall bedarf der Behandlung durch den/die Augenarzt/-ärztin. Indirekt vorbeugend wirkt die Varicellen-Impfung (Verminderung der postherpetischen Neuralgie um circa einen Drittel); eine neue Impfung für Erwachsene ist in Vorbereitung, sie sollte 2007 erhältlich sein.